Dopo il viaggio che lo portò a scoprire il nuovo continente, Cristoforo Colombo effettuò altri tre viaggi, nel corso dei quali scoprì le isole del Mar dei caraibi e la costa settentrionale del continente sudamericano. Nonostante dinnazi alla grande massa d'acqua dell'Orinoco avesse presentito che il grande fiume doveva attraversare un immenso territorio, egli morì senza sapere di aver scoperto un nuovo continente. Poco tempo dopo, un altro navigatore genovese naturalizzato veneziano ma residente in Inghilterra, Giovanni Caboto, nel 1497 partì dal porto di Bristol e raggiunse la Penisola del Labrador, nel continente nordamericano.
L'onore di dare il proprio nome al nuovo continente spettò tuttavia al fiorentino Amerigo Vespucci, il quale, nel corso di quattro spedizioni effettuate per conto della Spagna, rilevò le coste del Brasile e del Venezuela, giungendo alla convinzione che si trattasse di un continente diverso dall'Asia. Nel suo libro Quattuor Navigationes, egli espose i risultati dei suoi viaggi ai nuovi territori scopertil'appellativo di Nuovo Mondo.
A sua voltail geografo tedesco Walseemueller pubblicò alcune carte geografiche nelle quali l'America del Sud appariva con il nome di Terra di Amerigo, dal quale derivò poi l'appellativo di America, che ben presto venne utilizzato per designare l'intero continente.
Le intuizioni di Amerigo Vespucci trovarono conferma nei numerosi viaggi che si succedettero in seguito: nel 1513 Nuñez de Balboa, superato l'Istmo di Panama, potè vedere al di là di esso le acque dell'Oceano Pacifico, che venne successivamente raggiunto e navigato da Fernando Magellano, un navigatore portoghese al servizio del re di Spagna, che tra il 1519 ed il 1522 raggiunse i territori più meridionali del Sudamerica, scoprendo lo stretto che da lui prese il nome e l'attigua Terra del Fuoco, entrando quindi nell'Oceano e navigandovi per tre mesi verso Occidente, nella più totale tranquillità degli elementi, dalla quale gli derivò l'appellativo di Pacifico. Dopo aver scoperto le Isole della Sonda e numerose altre isole del Pacifico, Magellano raggiunse le Isole Filippine, e qui, sulle spiagge dell'isola di Matan, Magellano venne ucciso nel corso di uno scontro con gli indigeni.
Dopo tre anni dalla sua partenza, solo una delle cinque navi che componevano la spedizione e 18 uomini di equipaggio sui 253 che erano partiti, fece ritorno in Spagna circumnavigando l'Africa. Tra i superstiti vi era Antonio Pigafetta, vicentino, che raccontò al pubblico l'avventurosa navigazione, che ebbe un grande valore scientifico, poichè costituiva la prova della rotondità della Terra. L'arrivo degli Spagnoli provenienti dall'America, nell'Oceano Indiano, causò un conflitto diplomatico con il Portogallo: La linea di demarcazione sottoscritta dai due Paesi con il Trattato di Tordesillas, delimitiva infatti le sfere di influenza di Spagna e Portogallo nell'emisfero occidentale, ma non in quello orientale. Dopo alcuni anni, i due Stati si misero d'accordo fissando anche una delimitazione nell'Oceano Pacifico. A questa delimitazione si sottrassero le Isole Filippine, ormai occupate dagli Spagnoli. In America si costituì un dominio portoghese in Brasile, dove per caso era sbarcato il navigatore portoghese Pedro Alvarez Cabral, mentre faceva rotta sul Sudafrica. poichè le coste brasiliane erano situate ad Oriente della linea di demarcazione, il Paese nel 1501 venne aggiudicato al Portogallo.